Т-клетки атакующие раковую клетку
Прошедший год — рекордный по количеству исследований в области CAR-T-терапии. Лечение рака с помощью модифицированных иммунных клеток — метод сложный и дорогой, но есть надежда, что в будущем он станет одним из главных в борьбе с онкологическими заболеваниями. О перспективах нового подхода и последних достижениях ученых — в материале РИА Новости.
Лекарство из собственных клеток
Многие десятилетия рак лечили стандартно: хирургия, радиационная терапия, химиотерапия. В последние годы добавилась иммунотерапия — когда задействуют собственную защитную систему организма, но усиливают ее, используя определенные приемы.
Один из них — CAR-T метод. По сути, это индивидуальная генная терапия, где в качестве препарата выступают модифицированные иммунные клетки больного.
В основе — усиление активности Т-лимфоцитов, отвечающих за обнаружение и уничтожение поврежденных, зараженных вирусами и опухолевых клеток. Одни виды лимфоцитов нацелены на распознавание опасных клеток по специфическим белкам — антигенам. Другие выделяют токсичную смесь молекул для их уничтожения — антитела. Таков общий механизм иммунного ответа.
Но в случае с опухолевыми клетками он не всегда срабатывает. Для опознания антигенов на поверхности иммунных клеток есть специальные белковые комплексы — Т-клеточные рецепторы (ТКР). Взаимодействуя с молекулами антигенов, ТКР активируют Т-лимфоциты. Проблема в том, что раковые клетки хорошо маскируются, естественные Т-клеточные рецепторы часто их не замечают — и опухоль беспрепятственно разрастается.
Несколько лет назад ученые разработали технологию генетической модификации, при которой естественные ТКР заменяют на химерные антигенные рецепторы (CAR) из синтетических белков, нацеленные на конкретные антигены. CAR не только обнаруживают опухоль, но и связываются со специфическими молекулами на поверхности раковых клеток, действуя как антитела.
Взаимодействие нормальной (слева) и модифицированной Т-клетки с раковой клеткой
Технически процедура CAR-T-терапии выглядит так. У пациента берут кровь и выделяют Т-лимфоциты. В них встраивают ген, кодирующий рецепторы специфических антигенов конкретного вида рака. Т-клетки с искусственными химерными рецепторами антигена (CAR-Т-клетки) выращивают в лаборатории и вводят обратно пациенту.
Преимущество CAR-Т-клеток по сравнению с другими традиционными агентами иммунотерапии (моноклональными антителами или малыми молекулами) заключается в том, что они со временем не исчезают, а, наоборот, размножаются, постепенно замещая остальные белые кровяные тела.
Первые успехи метода
В 2017-м Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдала первое разрешение на использование модифицированных Т-клеток с химерными антигенными рецепторами для борьбы с лейкемией. Сейчас одобрены пять различных вариантов CAR-T-терапии — все против различных форм рака крови. Лечение уже получили более 20 тысяч человек, но это капля в море по сравнению с общим числом онкологических больных.
Клинические испытания CAR-Т-терапии при опухолях внутренних органов пока не так успешны. Не все пациенты реагируют на лечение. У некоторых сверхреактивный иммунный ответ вызывает тяжелую токсическую реакцию, а иногда и смерть. Даже у тех, кто почувствовал облегчение, рак чаще всего возвращается. Ученые объясняют это сложным строением твердых опухолей и тем, что раковые клетки, видимо, располагают какими-то еще неизвестными механизмами уклонения от иммунной системы.
Но работа продолжается. Сейчас идет более 500 клинических испытаний, а в сотнях научных лабораторий по всему миру исследователи стремятся усовершенствовать метод CAR-T и расширить его возможности.
Схема иммунотерапии рака CAR-T-клетками
Инновации генетического редактирования
Неудачи с применением CAR-T-терапии для лечения рака внутренних органов связаны прежде всего с тем, что модифицированные клетки с трудом проникают внутрь твердой опухоли. А если и удается, то там их нейтрализуют вещества, использующие раковые клетки для подавления иммунного ответа.
Чтобы преодолеть оба препятствия, американские биологи сконструировали Т-клетки, которые можно отключать на время преодоления оболочки опухоли, а потом, когда они окажутся в нужном месте, активировать снова.
“Возможность включать и выключать Т-клетки снижает их истощение, ведь они становятся неактивными после длительной стимуляции, — приводит журнал Nature слова руководителя исследования Эвана Вебера из Медицинской школы Стэнфордского университета. — Предоставление клеткам “периода отдыха” может повысить их общую эффективность против опухолей”.
В одном из недавних исследований ученые из Бостонского университета добавили к CAR-Т-клеткам генетический переключатель из 11 последовательностей ДНК. В присутствии определенного препарата он не только активирует их, но и запускает выработку белка интерлейкин-2 (IL-2). А тот, в свою очередь, стимулирует иммунные реакции и противодействует иммунодепрессивным сигналам опухолей.
Другая группа ученых, возглавляемая биологом Венделлом Лимом из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, запрограммировала CAR-Т-клетки таким образом, что они начинали вырабатывать IL-2, как только проникают в опухоль. Авторы доказали эффективность такого подхода в лабораторных опытах на мышах с раком поджелудочной железы.
Это один из самых смертоносных видов рака. Несмотря на достигнутые успехи в онкологии, адекватных способов лечения до сих пор нет. Так что в этой сфере у ученых особые надежды на CAR-Т-подход и его сочетание с другими методами.
В частности, немецкие исследователи предлагают комплексный вариант иммунотерапии, предусматривающий использование модифицированных Т-клеток вместе с так называемыми контрольными антителами. Они снимают “тормоза” с иммунных клеток, чтобы те эффективнее боролись с раком.
