Исследователи из Гарвардской медицинской школы наглядно продемонстрировали, что старение обратимо. Лабораторным мышам вернули молодость с помощью перезагрузки эпигенома — “операционной системы” управления генами. Это принципиально новый подход, открывающий путь к биологическому омоложению, а также лечению болезней пожилого возраста.
Колпачки и часы
Замедлить старение и даже запустить обратный процесс — в последнее время это очень актуально. Эксперименты на животных обнадеживают, но для оценки результатов нужны объективные критерии.
Сначала показателем биологического возраста считали количество накопленных в ДНК мутаций, которые со временем могут нарушить нормальное функционирование клеток привести к их гибели. Но подход себя не оправдал: выяснилось, что число мутаций не коррелирует с общим старением организма. Позже в качестве маркеров старения пытались использовать длину теломер — защитных “колпачков” на концах хромосом, которые укорачиваются при каждом делении клетки. Однако и этот метод оказался неточным.
В последние годы ученые предложили несколько принципиально новых подходов к оценке биологического возраста. Самый известный — эпигенетические часы. Первым его сформулировал в 2013-м профессор Стив Хорват из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.
Профили старости
Изучая геном — совокупность наследственного материала, заключенного в каждой клетке человека и других млекопитающих, ученые так и не нашли ни одного гена, который напрямую влияет на продолжительность жизни. Структура ДНК остается постоянной, но меняется активность отдельных генов, что отражается в синтезе белков.
Регулируют этот процесс особые эпигенетические (буквально “надстроенные над генами”) молекулярные метки, которые модифицируют ДНК, не меняя саму последовательность нуклеотидов. Лучше всего изучены те метки, что возникают в процессе метилирования — присоединения к молекуле ДНК метильной группы.
Хорват предположил, что с возрастом профиль метилирования меняется, и составил список из 353 метильных меток, по наличию или отсутствию которых можно судить, насколько клетка близка к эмбриональному или, наоборот, сенесцентному, то есть старому состоянию. Переход между двумя крайними профилями эпигенома — множества молекулярных меток — получил название “эпигенетический дрейф”.
Эпигенетические изменения
Назад в молодость
Биологи в деталях изучили механизмы преобразования эмбриональных стволовых клеток сначала в зрелые соматические, отвечающие за определенные функции, а затем в сенесцентные, отмирающие. И всегда мечтали запустить этот процесс в обратном направлении, в сторону омоложения.
Впервые в опытах на лабораторных животных это удалось в 2006-м японцам Синъе Яманаке и Кадзутоси Такахаси. С помощью четырех белков, которые потом назовут “коктейль Яманаки” — Oct4, c-Myc, Sox2 и Klf4, они возвратили дифференцированные соматические клетки (фибробласты из кожи мыши) в плюрипотентное состояние.
В одном из последующих исследований гены этих четырех белков встроили в организм взрослых мышей и, активировав на некоторое время, омолодили целую популяцию животных. Позднее Яманака смог вернуть клетки взрослого человека в эмбриональное состояние. В 2012-м за свои открытия японский ученый получил Нобелевскую премию по биологии и медицине.
Но задача заключалась не только в том, чтобы уменьшить биологический возраст клеток: важно, чтобы после перепрограммирования они сохранили свои функции. И здесь должна была помочь эпигенетика — именно эпигенетические метки активируют или, наоборот, отключают определенные гены, тем самым определяя специализацию, идентичность клеток. Благодаря этому одни стволовые клетки превращаются в нейроны мозга, другие — в клетки кожи и так далее.
